Impact des orexines sur les cancers digestifs développés sur inflammation : Rôle anti-tumoral de molecules orexines-like.

 

Responsable du Stage : Alain Couvineau

Tél : 01 57 27 74 88   Fax : 01 57 27 74 71  E-mail:  alain.couvineau@inserm.fr

Bichat-INSERM

 

Résumé du Projet de Stage 

Les orexines sont des neuropeptides qui jouent un rôle physiologique dans les mécanismes contrôlant principalement le sommeil. Le récepteur OX1R des orexines, est un récepteur couplé aux protéines G (RCPG) de classe A, exprimé de manière ectopique dans certaines tumeurs, en particulier les cancers digestifs incluant le cancer du côlon, du pancréas et du foie. Les orexines exercent via le récepteur OX1R un effet pro-apoptotique dans certaines lignées humaines de cancer colique, pancréatique et hépatique en culture et diminuent fortement la croissance tumorale des xénogreffes de lignées cellulaires cancéreuses digestives implantées dans les souris « nude ». Nous avons, de plus, montré que les orexines avaient aussi des effets anti-inflammatoires dans les MICI (maladies inflammatoires chroniques de l’intestin), les pancréatites et le syndrome métabolique qui présentent un risque élevé de développer des cancers. Récemment, une étude de transcriptomique de cellules digestives traitées ou non avec les orexines révèle que l’expression des gènes impliquées dans l’apoptose, la croissance cellulaire, l’angiogenèse… sont impliqués dans cet effet anti-tumoral.

C’est dans ce contexte qu’un stage de M2 est proposé. Il visera à définir l’impact anti-tumoral de molécules agonistes ou antagonistes (peptides, petites molécules, anticorps) et leur capacité à induire in vitro, ex vivo et in vivo une action pro-apoptotique sur les cellules tumorales. Mettre en relation les voies de signalisation impactées par ces molécules en fonction des conditions et ainsi définir au niveau moléculaire le rôle anti-tumoral et anti-inflammatoires de celles-ci dans les cancers digestifs.

Methodologie : Ces études feront appel à des techniques de biologie cellulaire, de biochimie et de biologie moléculaire. Ces études mettront en jeu des techniques de culture cellulaire, de traitements pharmacologiques, de qPCR, de RT-PCR, de mesure d’apoptose par FACS, de mesure des marqueurs du stress oxydatif. De plus ce stage pourra faire appel à des constructions plasmidiques et l’ensemble des techniques de clonage et de production d’ADN.

Références:

1. Couvineau A, Voisin T, Nicole P, Gratio V, Blais A. Orexins: A promising target to digestive cancers, inflammation, obesity and metabolism dysfunctions. World J Gastroenterol. 2021 27:7582-7596.
2. Couvineau A, Voisin T, Nicole P, Gratio V, Abad C and Tan Y-V Orexins as Novel Therapeutic Targets in Inflammatory and Neurodegenerative Diseases. Front Endocrinol (Lausanne). 2019, 10:709.
3. Messal N, Fernandez N, Dayot S, Gratio V, Nicole P, Prochasson C, Chantret I, LeGuilloux G, Jarry A, Couvelard A, Tréton X, Voisin T, Ogier-Denis E, Couvineau A. Ectopic expression of OX1R in ulcerative colitis mediates anti-inflammatory effect of orexin-A. Biochim Biophys Acta Mol Basis Dis. 2018, 1864:3618-3628.
4. Dayot S, Speisky D, Couvelard A, Bourgoin P, Gratio V, Cros J, Rebours V, Sauvanet A, Bedossa P, Paradis V, Ruszniewski P, Couvineau A, Voisin T. In vitro, in vivo and ex vivo demonstration of the antitumoral role of hypocretin-1/orexin-A and almorexant in pancreatic ductal adenocarcinoma. Oncotarget. 2018 9:6952-6967.
5. Nicole P, Couvineau P, Jamin N, Voisin T and Couvineau A Crucial role of the orexin-B C-terminus in the induction of OX1R-mediated apoptosis: analysis by alanine-scanning, molecular modeling and site-directed mutagenesis. British J. Pharmacol 2015, 172:5211-23.

 

Ce projet s’inscrit-il dans la perspective d’une thèse :

                                                       oui  x

                                                       non o

 si oui type de financement prévu : Pas de financement prévu pour l’instant

 Ecole Doctorale de rattachement : BioSPC

 

Intitulé de l’Unité :Centre de Recherche sur l’Inflammation

Equipe d’Accueil : De l’inflammation au cancer dans les maladies digestives (Indid)

Nom du Responsable de l’Unité : Renato Monteiro

Nom du Responsable de l’Équipe :Valérie Paradis/Alain Couvineau

Adresse : Inserm S-1149/CRI Univ Paris Cité, Fac. Med. Site Bichat, 16 rie H. Huchard, 75018  Paris