Mécanismes d’action de protéines immunosuppressives humaines et rétrovirales et développement de molécules anticorps-like dirigées contre ces protéines dans une perspectives thérapeutique.

Responsable du Stage :Agathe Bacquin

Tél : 06 87 33 08 19      E-mail: agathe.bacquin@gustaveroussy.fr

Institut Gustave Roussy

Résumé du Projet de Stage 

Notre laboratoire (UMR 9196 CNRS) se spécialise dans l’étude de l’implication des protéines rétrovirales (rétrovirus endogènes ou infectieux) dans les processus physiologiques et pathologiques, ainsi que le développement d’approches thérapeutiques ciblant ces protéines rétrovirales et leurs partenaires, dans les domaines de l’oncologie et de la transplantation,  en partenariat avec la start-up Viroxis.

Nous avons notamment démontré le rôle majeur des syncytines, protéines d’enveloppe rétrovirales endogènes dans l’émergence et le développement des mammifères placentaires (1).

Certaines syncytines et enveloppes de rétrovirus infectieux possèdent également une fonction immunosuppressive caractérisée par le laboratoire, due à la présence d’un domaine immunosuppresseur (ISD) qui exerce un effet inhibiteur sur les immunités innée et adaptative (2,3).

L’expression strictement placentaire et l’activité immunosuppressive des syncytines sont des propriétés partagées par HLA-G, protéine du CMH exerçant un rôle majeur dans la tolérance materno-foetale (4).

La surexpression de ces protéines immunosuppressives serait impliquée dans la croissance tumorale et dans le succès de transplantations, faisant d’elles des cibles d’intérêt en thérapie (5-8).

Dans le but de mieux comprendre les mécanismes immunosuppresseurs exercés par l’ISD et HLA-G, l’étudiant analysera l’activation de cellules immunitaires NK et T dans des modèles in vitro de co-culture en présence de cellules surexprimant les protéines immunosuppressives étudiées. Dans le but de pouvoir cibler ces protéines dans le cadre d’approches thérapeutiques développées par le laboratoire (virus oncolytique, antibody-drug conjugate, CAR-T), l’étudiant sera également amené à cribler des banques de molécules anticorps-like et caractérisera les candidats obtenus.

Dernières Publications en lien avec le projet :

[1] Lavialle C, Cornelis G, Dupressoir A, et al. Paleovirology of ‘syncytins’, retroviral env genes exapted for a role in placentation. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci. 2013;368(1626):20120507.

[2] Schlecht-Louf G, Renard M, Mangeney M, et al. Retroviral infection in vivo requires an immune escape virulence factor encrypted in the envelope protein of oncoretroviruses. Proc Natl Acad Sci USA. 2010; 107(8):3782-7.

[3] Mangeney M, Renard M, Schlecht-Louf G, et al. Placental syncytins: genetic disjunction between the fusogenic and immunosuppressive activity of retroviral envelope proteins. Proc Natl Acad Sci USA 2007 ; 104 : 20534-20539.

[4] Ferreira LMR, Meissner TB, Tilburgs T, Strominger JL. HLA-G: At the Interface of Maternal-Fetal Tolerance. Trends Immunol. 2017; 38(4):272-286.

[5] Martín-Villa JM, Vaquero-Yuste C, Molina-Alejandre M, Juarez I, Suárez-Trujillo F, López-Nares A, Palacio-Gruber J, Barrera-Gutiérrez L, Fernández-Cruz E, Rodríguez-Sainz C, Arnaiz-Villena A. HLA-G: Too Much or Too Little? Role in Cancer and Autoimmune Disease. Front Immunol. 2022 Jan 27;13:796054.

[6] LeMaoult J, Daouya M, Wu J, Loustau M, et al. Synthetic HLA-G proteins for therapeutic use in transplantation. FASEB J. 2013;27(9):3643-3651.

[7] Grandi N, Tramontano E. HERV Envelope Proteins: Physiological Role and Pathogenic Potential in Cancer and Autoimmunity. Front Microbiol. 2018; 9:462.

[8] Lemaître C, Tsang J, Bireau C, Heidmann T, Dewannieux M. A human endogenous retrovirus-derived gene that can contribute to oncogenesis by activating the ERK pathway and inducing migration and invasion. PLoS Pathog. 2017 Jun 26;13(6):e1006451.

 

Intitulé de l’Unité : UMR9196/Viroxis

Nom du Responsable de l’Unité : Odile Heidmann/Grégoire Martin

Adresse :Gustave Roussy, 39 rue Camille Desmoulins 94805 Villejuif