Etude des mécanismes moléculaires impliqués dans la localisation en surface de cytokines de la famille de l’IL-12

Responsable du Stage : Dr Odile Devergne

Tél : …01 40 77 97 62     E-mail: odile.devergne@inserm.fr

Résumé du Projet de Stage 

L’équipe étudie la biologie des cytokines de l’IL-12, une famille de cytokines hétérodimériques jouant un rôle clé dans la régulation des réponses lymphocytaires T et le développement des pathologies inflammatoires et des cancers. Plus particulièrement, les travaux de l’équipe portent sur deux membres de cette famille qui partagent une sous-unité commune, EBI3, à savoir l’IL-27 (hétérodimère EBI3/p28) et l’IL-35 (hétérodimère EBI3/p35). Nos projets visent à mieux connaitre les mécanismes régulant la biogénèse et l’activité de ces cytokines, et l’intérêt de les cibler en immunothérapie. L’IL-27 est une cytokine pléïotropique qui, selon le contexte, peut jouer un rôle pro-inflammatoire ou immunosuppresseur ; elle est actuellement ciblée par des Ac neutralisants dans des essais cliniques pour l’immunothérapie de certains cancers. L’IL-35, qui est fortement exprimée par les cellules tumorales dans différents cancers, joue essentiellement un rôle immunosuppresseur, et son rôle pro-tumoral a été montré dans des modèles pré-cliniques murins.

Bien que les cytokines soient généralement produites sous forme soluble, les travaux de l’équipe montrent qu’EBI3 et les sous-unités associées, p35 ou p28, peuvent être localisées à la surface des cellules productrices, ainsi qu’en surface des vésicules extracellulaires produites par ces cellules. Cette localisation en surface pourrait affecter leur fonction, leur stabilité ou leur accessibilité aux anticorps utilisés en immunothérapie.

Le but du projet de Master est d’identifier les mécanismes par lesquels EBI3, et ses partenaires p35 ou p28, sont localisés en surface. Plus précisément, il consistera à : i) identifier par co-immunoprécipitation et spectrométrie de masse les protéines transmembranaires associées EBI3 pouvant être impliquées dans sa localisation à la surface ; ii) analyser par gene silencing (siRNA /shRNA) le rôle de ces candidats potentiels dans la localisation en surface d’EBI3 et ses partenaires. Ce projet sera réalisé à partir de lignées tumorales humaines, et impliquera principalement des techniques de culture cellulaire in vitro, analyses biochimiques et cytométrie en flux.

Dernières Publications en lien avec le projet :

  • Hildenbrand K, Aschenbrenner I, Franke FC, DEVERGNE O*, Feige MJ*. Biogenesis and engineering of interleukin 12 family cytokines. Trends Biochem Sci 2022 Jun 9:S0968-0004(22)00138-4. PMID: 35691784; Review, Online ahead on print. * corresponding authors
  • Cavé MC, Maillard S, Hildenbrand K, Mamelonet C, Feige MJ, DEVERGNE O. Glycosaminoglycans bind human IL-27 and regulate its activity.  Eur J Immunol 2020 Oct, 50:1484-1499. PMID:32483835.
  • Larousserie F, Kebe D, Huynh T, Audebourg A, Tamburini J, Terris B, DEVERGNE O. Evidence for IL-35 expression in diffuse large B-cell lymphoma and impact on the patient’s prognosis. Front Oncol 2019 Jun, 9:563. PMID:31316915.
  • Müller SI, Friedl A, Aschenbrenner I, Esser-von Bieren J, Zacharias M, DEVERGNE O*, Feige MJ*. A folding switch regulates interleukin 27 biogenesis and secretion of its alpha subunit as a cytokine. Proc Natl Acad Sci USA 2019 Jan, 116:1585-1590. PMID:30651310. * corresponding authors
  • Larousserie F, Bsiri L, Dumaine V, Dietrich C, Audebourg A, Radenen-Bussière B, Anract P, Vacher-Lavenu MC,DEVERGNE O. Frontline Science : Human bone cells as a source of IL-27 under inflammatory conditions: role of TLRs and cytokines.  J Leukoc Biol. 2017 Jun;101(6):1289-1300. PMID: 27677834

Ce projet s’inscrit-il dans la perspective d’une thèse :

                                                oui  x

si oui type de financement prévu : concours ED

 Ecole Doctorale de rattachement : ED394

 

Equipe d’Accueil : Immunorégulation et Thérapie dans l’Auto-immunité et le Cancer

Intitulé de l’Unité : Centre d’Immunologie et des Maladies Infectieuses (Cimi-Paris)

Nom du Responsable de l’Unité : Dr Christophe Combadière

Nom du Responsable de l’Équipe : Dr Benoit Salomon

Adresse :  Faculté de Médecine, 91 bd de l’Hôpital, 75 013 Paris