Equipe d’Accueil :
Intitulé de l’Unité : Institut Cochin / INSERM U1016 / CNRS UMR 8104
Nom du Responsable de l’Unité : Florence NIEDERGANG
Nom du Responsable de l’Équipe : Bruno LUCAS
Adresse : Institut Cochin
27 rue du Faubourg Saint-Jacques, 75014 PARIS
Responsable de l’encadrement : Cédric AUFFRAY
Tél : 01 40 51 65 89 Fax : 01 40 51 65 35 E-mail: cedric.auffray@inserm.fr
Les cellules T régulatrices (Tregs) sont les principaux médiateurs de la tolérance périphérique dans des conditions physiologiques (1). En périphérie, les Tregs englobent les cellules qui ont été naturellement produites dans le thymus (2), appelées Tregs thymiques (tTregs), et des cellules au phénotype et aux fonctions similaires qui se sont différenciées à partir de cellules T CD4 naïves (CD4 TN) après reconnaissance de l’antigène dans les organes lymphoïdes secondaires, appelées Tregs périphériques (pTregs) (3–5). Toutes les Tregs expriment le facteur de transcription Foxp3 (6) et la plupart présente de forts niveaux d’expression de la chaine α du récepteur à l’IL-2 et dépendent de cette interleukine pour leur homéostasie et leur survie (7–9).
Alors que les voies de signalisation du TCR et de l’IL-2 dictent la génération des tTregs à partir de précurseurs thymiques (cellules pré-Tregs), la signalisation du TGFβ est cruciale pour la différenciation des CD4 TN en Tregs in vitro (iTregs) et in vivo (pTregs). Le TGFβ se lie à un complexe hétéro-tétramérique composé des chaines TβRI et TβRII du récepteur au TGFβ. La liaison du TGFβ à son récepteur déclenche la voie canonique des SMADs ainsi que de nombreuses autres voies de signalisation, notamment celles impliquant les MAPK, AP-1, PI3K et NFκB. Dans la voie canonique des SMAD, SMAD2 et SMAD3 (SMAD2/3), phosphorylées par TβRI, forme un complexe avec SMAD4 qui est transloqué du cytoplasme au noyau où, en association avec des coactivateurs de la transcription, il régule l’expression de nombreux gènes (10).
L’expression du gène Foxp3 est contrôlée par un promoteur et au moins 4 « enhancers » (séquences non codantes conservées, CNS0 et 1-3 (11–14)). Chaque élément régulateur contient une variété de sites de liaison pour des facteurs de transcription régulant l’expression de Foxp3. L’enhancer CNS1 est situé entre les exons -2b et -1 du gène Foxp3 et contient une séquence consensus pour Smad3 (12, 15, 16). De manière cohérente, les souris présentant une délétion ciblée de l’enhancer CNS1 (souris CNS1KO), ou déficientes pour Smad4 (Smad4KO) ou Smad2 et Smad3 (Smad2/3DKO) présentent un défaut de polarisation de leurs CD4 TN en iTregs/pTregs (17, 18).
Cependant, alors que les CD4 TN des souris Smad2/3DKO sont incapables de se différencier en iTregs/pTregs, la capacité des CD4 TN des souris CNS1KO à s’engager dans cette voie de différenciation n’est que partiellement réduite. En effet, cette diminution n’est que de 50 % par rapport aux CD4 TN de souris WT et nous avons montré très récemment que la différenciation CNS1-indépendante était strictement dépendante des facteurs de transcription de la famille Foxo.
En utilisant des souris génétiquement modifiées nouvellement générées, nous prévoyons maintenant de disséquer les voies de signalisation liant le TGFβ à la fonction des facteurs de transcription Foxo dans les processus conduisant à la génération d’iTregs/pTregs.
Dernières Publications en lien avec le projet :
1. S. Sakaguchi, N. Sakaguchi, M. Asano, M. Itoh, M. Toda, J. Immunol. 155, 1151–1164 (1995).
2. S. Z. Josefowicz, L.-F. Lu, A. Y. Rudensky, Annu. Rev. Immunol. 30, 531–564 (2012).
3. J. M. Weiss et al., J. Exp. Med. 209, 1723–1742, S1 (2012).
4. M. Yadav et al., J. Exp. Med. 209, 1713–1722, S1-19 (2012).
5. S. Z. Josefowicz et al., Nature. 482, 395–9 (2012).
6. S. Hori, T. Nomura, S. Sakaguchi, Science. 299, 1057–61 (2003).
7. T. R. Malek, I. Castro, Immunity. 33, 153–165 (2010).
8. R. Setoguchi, S. Hori, T. Takahashi, S. Sakaguchi, J Exp Med. 201, 723–735 (2005).
9. I. F. Amado et al., J Exp Med. 210, 2707–2720 (2013).
10. J. Massagué, Nat Rev Mol Cell Biol. 13, 616–630 (2012).
11. Y. Zheng et al., Nature. 463, 808–812 (2010).
12. Y. Tone et al., Nat. Immunol. 9, 194–202 (2008).
13. S. Dikiy et al., Immunity. 54, 931-946.e11 (2021).
14. X. Zong et al., Journal of Experimental Medicine. 218 (2021), doi:10.1084/jem.20202415.
15. Q. Ruan et al., Immunity. 31, 932–940 (2009).
16. L. Xu et al., Immunity. 33, 313–325 (2010).
17. X. O. Yang et al., Immunity. 29, 44–56 (2008).
18. T. Takimoto et al., J Immunol. 185, 842–855 (2010).
Ce projet s’inscrit dans la perspective d’une thèse
si oui type de financement prévu : Allocation de recherche (ex-bourse MRT)
Ecole Doctorale de rattachement : BioSPC