Etude des mécanismes de résistance/sensibilité des cellules tumorales à l’inhibition de Checkpoint kinase 1 (Chk1), une stratégie anticancéreuse émergente.

Responsable du Stage : Dr Olivier Gavet

Institut Gustave Roussy

Tél : +33 1 42 11 54 80  E-mail: Olivier.gavet@gustaveroussy.fr

https://www.gustaveroussy.fr/en/cell-division-and-genomic-stability

 

Résumé du Projet de Stage 

Résumé du projet 

Les aberrations chromosomiques, telles que des gains ou pertes de chromosomes, sont des caractéristiques récurrentes des cancers humains associées à l’agressivité de la maladie. De nombreuses données indiquent que le stress réplicatif est une caractéristique fréquente des lésions précancéreuses et cancéreuses et est une force motrice dans l’apparition d’une instabilité chromosomique1,2. Au cours de la tumorigenèse, l’activation d’oncogènes, tels que H-RasV12 ou Myc, affecte l’exécution correcte de la réplication, conduisant à un stress réplicatif constitutif. Des perturbations de la réplication déclenchent l’activation d’un point de contrôle (DNA Replication Checkpoint), en particulier la voie de signalisation ATR-Chk1, qui arrête la progression du cycle cellulaire et favorise la réparation de l’ADN.

. Étant donné que l’apoptose et la sénescence cellulaire dépendantes de p53 sont déficientes dans ~50% des tumeurs humaines, les cellules cancéreuses p53 déficientes dépendent de manière cruciale de la signalisation ATR/Chk1 pour la réparation de lésions de l’ADN et pour leur survie en conditions de stress réplicatif. Par conséquent, ATR et Chk1 sont des cibles très prometteuses pour le développement de nouvelles stratégies anti-cancéreuses. Des études précliniques ont confirmé le potentiel des inhibiteurs de Chk1 (Chk1i) pour augmenter l’efficacité de chimiothérapies conventionnelles3. Néanmoins, les cellules tumorales présentent une sensibilité/résistance variable à Chk1i qui reste mal comprise. L’élucidation des mécanismes sous-jacents est essentielle pour identifier les patients qui pourraient bénéficier de cette stratégie.

. Afin d’étudier la régulation de la voie ATR/Chk1 dans différents contextes tumoraux, nous avons développé un biosenseur fluorescent spécifique de la kinase Chk14 qui nous permet de suivre son activité kinase en temps réel dans des cellules vivantes.

Dans ce cadre, les objectifs du projet de Master 2 et thèse sont :

  • Déterminer comment les cellules cancéreuses gèrent un stress réplicatif constitutif pour maintenir leur prolifération cellulaire. A cette fin, nous développons un ensemble de lignées tumorales exprimant de manière stable le biosenseur de Chk1 afin d’analyser la régulation de son activité au cours de la prolifération de ces cellules cancéreuses.
  • Caractériser les mécanismes responsables de la sensibilité/résistance à des inhibiteurs de Chk1 (Chk1i). Nous nous concentrons sur deux mécanismes possibles : (i) La résistance à Chk1i pourrait reposer sur une kinase Chk1 endogène surexprimée/suractivée, (ii) Alternativement, la sensibilité à Chk1i pourrait reposer sur une sur-activation de la machinerie de réplication dans des cellules cancéreuses, qui est normalement contrebalancée par l’activité Chk1.

Notre équipe au sein de l’unité UMR9019 CNRS « Intégrité du génome et cancers » est située à l’Institut Gustave Roussy, un centre de recherche sur le cancer de premier plan en Europe. L’étudiant(e) bénéficiera d’un environnement scientifique très stimulant avec plusieurs groupes travaillant sur les mécanismes de réplication/réparation de l’ADN et leurs altérations dans les cancers.

  1. Burrell, R. A. et al. Replication stress links structural and numerical cancer chromosomal instability. Nature 494, 492–496 (2013).
  2. Bartkova, J. et al. DNA damage response as a candidate anti-cancer barrier in early human tumorigenesis. Nature 434, 864–870 (2005).
  3. Neizer-Ashun, F. & Bhattacharya, R. Reality CHEK: Understanding the biology and clinical potential of CHK1. Cancer Lett. 497, 202–211 (2020).
  4. Lebrec, V., Poteau, M., Morretton, J.-P. & Gavet, O. Chk1 activity dynamics during cell cycle resumption upon replication stress underlie cell outcome. Manuscript submitted

Publications de l’équipe relatives au projet de stage

  1. Lebrec, V., Poteau, M., Morretton, J.-P. & Gavet, O. Chk1 activity dynamics during cell cycle resumption upon replication stress underlie cell outcome. Manuscript submitted
  2. Tavernier N, Thomas Y, Vigneron S, Maisonneuve P, Orlicky S, Mader P, Regmi SG, Van Hove L, Levinson N, Gasmi-Seabrook G, Joly N, Poteau M, Velez-Aguilera G, Gavet O, Castro A, Dasso M, Lorca T, Sicheri F and Pintard L (2021). Bora phosphorylation substitutes in trans for Aurora A kinase T-loop phosphorylation to activate Plk1 and to promote mitotic entry. Nature Communications, Mar 26;12(1):1899
  3. Abdelbaki A, Akman HB, Poteau M, Grant R,Gavet O, Guarguaglini G, Lindon C. (2020). AURKA destruction is decoupled from its activity at mitotic exit but essential to suppress interphase activity.   of Cell Science. May 11.
  4. Delacour Q. and Gavet O. (2017). Re-investigating Polo-like kinase 1 inhibitors as antimitotic agents, Molecular and Cellular Oncology, Author’s view, Aug 1;4(6):e1356430
  5. Gheghiani L., Loew D., Lombard B., Mansfeld J. and Gavet O. (2017). Plk1 activation in late G2 sets up commitment to mitosis, Cell reports, Jun 6;19(10):2060-2073

Ce projet s’inscrit-il dans la perspective d’une thèse :
oui X 

ED d’appartenance :ED de Cancérologie – ED 418

Fiche accueil M2-BMC-2021-2022 Gavet

Equipe d’Accueil : Cell division and genomic stability

Unité d’accueil :UMR9019 CNRS Intégrité du génome et Cancers

Nom du Responsable de l’Unité :Dr Patricia Kannouche
Nom du Responsable de l’Équipe : Dr Olivier Gavet

Adresse : Institut Gustave Roussy – Cancer campus, 114 rue Edouard Vaillant, PR2, 94805 Villejuif