Physiologie et physiopathologie des protéines d’enveloppe des rétrovirus endogènes

Responsable du Stage : T. Heidmann/ O. Heidmann/ A. Dupressoir/ A. Bacquin/ G. Mousseau/ G. Martin

Tél : 0674567670………  Fax  0142115342…………… E-mail:  thierry.heidmann@igr.fr

Institut Gustave Roussy

Résumé du Projet de Stage

Deux thématiques proches et de nature à la fois génétique, virologique et immunologique sont développées dans le laboratoire, dont le facteur commun est la caractérisation et le rôle des enveloppes rétrovirales (rétrovirus infectieux et rétrovirus endogènes) dans la physiologie et la physiopathologie, avec pour objectif de développer des approches thérapeutiques innovantes:

– les « syncytines » : des gènes mammifères d’origine rétrovirale. gènes d’enveloppe de rétrovirus endogènes cooptés par l’hôte pour un rôle –entre autres- dans la placentation : formation du syncytiotrophoblaste par fusion cellule-cellule, et tolérance materno-foetale ; étude chez l’homme ; modèles de souris knock-out et knock-in développées dans le laboratoire ; recherche de « syncytines » hors des mammifères placentaires ; recherche de leurs récépteurs ; rôle dans l’évolution et le passage de l’oviparité à la viviparité.

–rôle du domaine immunosuppresseur (IS) des enveloppes rétrovirales dans la « virulence » des rétrovirus et la tumorigenèse.  caractérisation des domaines et effets sur la réponse immune innée et adaptative ; modèle du rétrovirus leucémogène murin MLV chez la souris; caractérisation des domaines IS du rétrovirus humain HIV; caractérisation et rôle des domaines IS des rétrovirus endogènes humains (e.g. HERV-K) dans la tumorigenèse; identification des cibles moléculaires de ces domaines / transduction du signal; développement de nouvelles approches vaccinales et thérapeutiques (recherche de molécules inhibitrices).

Quatre projets de stage sont proposés, à choisir en fonction des centres d’interet propres des candidats:

– recherche de la « capture » fondatrice d’une enveloppe rétrovirale chez un invertébré possédant de manière très inattendue un placenta, et caractérisation de ses propriétés et de son récepteur (méthodes proches de celles développées dans l’étude de la capture d’une syncytine chez un lézard placentaire, cf Cornelis et al, PNAS 2017)

– étude du rétrovirus endogène humain HERV-K, dont l’expression est induite dans plusieurs types de tumeurs (tumeurs germinales, tumeurs du sein, mélanomes) ; caractérisation des fonctions oncogénique et immunosuppressive de sa protéine d’enveloppe et impact dans le développement tumoral chez l’homme ; caractérisation du recepteur de ce rétrovirus et des voies de transduction associées ; développement de nouvelles approches thérapeutiques : virus oncolytiques « inverses » ciblés sur les cellules HERV-K positives (cf Lemaitre et al PloS Pathog 2017)

– étude d’une enveloppe rétrovirale endogène (HEMO) récemment découverte dans le laboratoire, conservée au cours de l’évolution, fortement exprimée dans le placenta, les tumeurs et les cellules souches; rôle de cette protéine d’enveloppe dans la tumorigenèse et le développement (cf Heidmann et al, PNAS 2017).

– caractérisation des mécanismes de l’immunosuppression médiée par les enveloppes rétrovirales : identification de protéines-cibles, voies de transduction associées, recherche de molécules inhibitrices à visée thérapeutique par criblage à haut débit.

Dernières Publications en lien avec le projet :

– Cornelis G, Funk M, Vernochet C, Leal F, Tarazona OA, Meurice G, Heidmann O, Dupressoir A, Miralles A, Ramirez-Pinilla MP, Heidmann T An endogenous retroviral envelope syncytin and its cognate receptor identified in the viviparous placental Mabuya lizard. Proc Natl Acad Sci U S A. 2017, Dec 19;114(51):E10991-E11000.

– Lemaître C, Tsang J, Bireau C, Heidmann T, Dewannieux M. A human endogenous retrovirus-derived gene that can contribute to oncogenesis by activating the ERK pathway and inducing migration and invasion. PLoS Pathog. 2017 Jun 26;13(6):e1006451.

– Heidmann O, Béguin A, Paternina J, Berthier R, Deloger M, Bawa O, Heidmann T. HEMO, an ancestral endogenous retroviral envelope protein shed in the blood of pregnant women and expressed in pluripotent stem cells and tumors. Proc Natl Acad Sci U S A. 2017, Aug 8;114(32):E6642-E6651.

Ce projet s’inscrit-il dans la perspective d’une thèse :
oui X

ED d’appartenance :  Ecole Doctorale de Cancérologie, Biologie, Médecine, Santé ED 582

                                        Ecole Doctorale Structure et Dynamique des Systèmes Vivants ED 577

FicheaccueilM2-BMC-2021-2022-UMR9196

Equipes d’Accueil : Thierry HEIDMANN

Intitulé de l’Unité : : Physiologie et pathologie moléculaires des rétrovirus endogènes et infectieux

Nom du Responsable de l’Unité : Odile Heidmann
Nom du Responsable de l’Équipe : Thierry Heidmann

UMR 9196 Institut Gustave Roussy 39 rue Camille Desmoulins 94805 Villejuif