Analyse de la réponse immunitaire lors de traitements contre le cancer basés sur l’inhibition de la translocation des protéines.

 

Responsable du Stage : Gilles Dadaglio

Tél : 01 45 68 84 71    Mail : gilles.dadaglio@pasteur.fr

Institut Pasteur

 

Résumé du Projet de Stage 

Le myélome multiple (MM) est une tumeur maligne incurable caractérisée par l’expansion incontrôlée des plasmocytes dans la moelle osseuse. Alors que les inhibiteurs du protéasome comme le bortézomib ou les médicaments immunomodulateurs bloquent efficacement la progression du MM, une résistance aux médicaments se développe inévitablement et de nouvelles approches thérapeutiques sont nécessaires. Nous avons utilisé la mycolactone, un inhibiteur du canal protéique Sec61 qui assure l’import dans le reticulum endoplasmique de la majorité des protéines secrétées ou membranaires nouvellement synthétisées, pour montrer que les inhibiteurs de translocation représentent un intérêt thérapeutique dans le MM. Dans les lignées cellulaires de MM humaines, la mycolactone affecte l’expression de surface de plusieurs protéines transmembranaires impliquées dans la survie des cellules de MM. De plus, la combinaison de la mycolactone et du bortézomib induit un stress protéotoxique insoluble dans les lignées cellulaires MM et les cellules MM dérivées de patients conduisant à la mort de ces cellules. Par ailleurs, cette combinaison montre une meilleure efficacité dans le contrôle de la croissance tumorale chez des souris immunodéficientes porteuses de tumeurs de MM humaines par rapport à des traitements avec chacune de ces molécules utilisées seules. L’ensemble de ces données démontre l’intérêt thérapeutique des inhibiteurs de translocation dans les traitements du MM. Cependant, l’interférence des inhibiteurs de Sec61 avec la réponse anti-tumorale et les immunothérapies n’a pas encore été abordée. L’objectif du projet sera donc de déterminer si le blocage de Sec61 par la mycolactone affecte les réponses immunitaires cellulaires dirigées contre un antigène spécifique in vivo à l’aide de tests fonctionnels (« in vivo killing », tétramères, ELISPOT, ELISA). L’effet de la mycolactone sur les réponses immunitaires anti-tumorales sera également évalué chez la souris in vivo à l’aide de modèles tumoraux établis.

Références:

  1. The Sec61 translocon is a therapeutic vulnerability in multiple myelomaDomenger A, Choisy C, Baron L, Mayau V, Perthame E, Deriano L, Arnulf B, Bories JC, Dadaglio G, Demangel C. EMBO Mol Med. 2022 Mar 7;14(3):e14740. PMID: 35014767

  2. Mycolactone subverts immunity by selectively blocking the Sec61 translocon. Baron L, Paatero AO, Morel JD, Impens F, Guenin-Macé L, Saint-Auret S, Blanchard N, Dillmann R, Niang F, Pellegrini S, Taunton J, Paavilainen VO, Demangel C (2016) J Exp Med, (13):2885-2896. PMID:27821549

  3. Sec61 blockade by mycolactone inhibits antigen cross-presentation independently of endosome-to-cytosol export. Grotzke JE, Kozik P, Morel JD, Impens F, Pietrosemoli N, Cresswell P, Amigorena S, Demangel C (2017) Proc Natl Acad Sci U S A, 114(29):E5910-E5919. PMID:28679634

  4. Proteomics reveals scope of mycolactone-mediated Sec61 blockade and distinctive stress signature.Morel JD, Paatero AO, Wei J, Yewdell JW, Guenin-Macé L, Van Haver D, Impens F, Pietrosemoli N, Paavilainen VO, Demangel C (2018) Mol Cell Proteomics. 17(9):1750-1765. PMID:29915147

  5. Sec61 blockade by mycolactone: A central mechanism in Buruli ulcer disease. Demangel C and High S (2018) Biol Cell. Jul 28. Review. PMID:30055020

Ce projet s’inscrit-il dans la perspective d’une thèse :

                                                       oui  x éventuellement

                                                       non o

 si oui type de financement prévu : Concours ED 

 Ecole Doctorale de rattachement : BioSPC   

 

Intitulé de l’Unité :Immunobiologie de l’Infection

Nom du Responsable de l’Unité : Caroline Demangel

Nom du Responsable de l’Équipe : Caroline Demangel

Adresse : Institut Pasteur, 25 rue du Docteur Roux, 75015 Paris