Thrombo-inflammation chronique lors des glomérulonéphrites associées aux vascularites.

Responsable de l’encadrement : M. CLEMENT

Tél : 06.69.61.11.45…………Fax : ……+33 1 40258602…E-mail:  marc.clement@inserm.fr………

Hôpital Bichat

Résumé du Projet de Stage

Les vascularites des petits vaisseaux sont des maladies inflammatoires chroniques qui détruisent le réseau vasculaire de divers organes et sont potentiellement mortelles. Lorsque ces vascularites s’attaquent au capillaire glomérulaire, l’unité de filtration du sang dans le rein, les patients développent une glomérulonéphrite. Ce processus est caractérisé par une dysfonction microvasculaire (perte des éléments plasmatique dans les urines : albuminurie) et rénale (accumulation d’urée et de créatinine dans le sang), une destructuration du glomérule (détachement des podocytes, une raréfaction des cellules endothéliales, proliferation des céllules périetales) et finalement à la sclérose du glomérule. En utilisant un modèle expérimental de glomérulonéphrite induit par des anticorps, et à l’aide d’échantillons de patients (biopsies rénales), nous avons récemment montré que la chronicité des lésions inflammatoires microvasculaires stimule l’accumulation de plaquettes dans les capilaires glopmérulaires. L’inflammation rénale chronique induit la production d’un facteur de croissance hématopoiétique, la thrombopoiètine (TPO), qui stimule la croissance de la lignée mégakaryocytaire dans la moelle osseuse et provoque une thrombocytose. En neutralisant la TPO in vivo, à l’aide d’anticorps, nous avons montré que l’augmentaiton de la quantité de plaquettes contribue au développement de la glomérulonéphrite, en favorisant l’inflammation et le développement de la fibrose. Chez les patients atteints de vascularite qui développent une glomérulonéphrite, la TPO circulante augmente et permet d’identifier les patients en phase active de la maladie, et de prédire quels sont les patients qui répondent le mieux aux traitements1.

A l’aide d’une étude protéomique, nous avons observé que la qualité des plaquettes lors de la thrombocytose est altérée. Ces plaquettes produites en conditions inflammatoires ont un profil pro-inflammatoire et pro-fibrosant, avec des fonctions hémostatiques déficientes. Les objectifs de ce projet seront : 1/ d’évaluer comment l’altération de la qualité des plaquettes contribue au développement de la maladie. 2/ d’étudier le protéome des plaquettes de patients avec une glomérulonéphrite associée à une vascularite. 3/ d’identifier les facteurs inflammatoires qui agissent sur la mégakaryopoièse dans ce modèle.

A l’aide de souris génétiquements modifiées, le role pro-fibrosant et pro-inflammatoire de plusieurs protéines nouvellement identifiées au sein des plaquettes sera évalué lors du développement de la glomérulonéphrite. L’expression de ces protéines peut être supprimée au sein des plaquettes, in vivo, grâce au système PF4-cre. En parallèle, le phénotype des plaquettes de patients sera étudié par cytométrie en flux et protéomique afin de déterminer si ces plaquettes contribuent au développement de la maladie. Enfin, à l’aide d’approches pharmacologiques, certains facteurs inflammatoires seront ciblés pour comprendre leur effet sur la mégakaryopoièse en conditions inflammatoires.

Dernières Publications en lien avec le projet :

  1. Doute M, Sannier A, Even G, Tran TT, Gaston AT, Delbosc S, et al. Thrombopoietin-dependent myelo-megakaryopoiesis fuels thromboinflammation and worsens antibody-mediated chronic renal microvascular injury. J Am Soc Nephrol. 2023;doi:10.1681/ASN.0000000000000127

Ce projet s’inscrit dans la perspective d’une thèse

Ecole Doctorale de rattachement : BioSPC

                                       

Equipe d’Accueil : Team1 – immunobiologie cardiovasculaire

Intitulé de l’Unité : Laboratory for vascular translational science (LVTS)

Nom du Responsable de l’Unité : D. Letourneur

Nom du Responsable de l’Équipe : A. Nicoletti, G. Caligiuri,

Adresse :  Hopital X. Bichat, 46 rue henri huchard, 75018, Paris