Equipe d’Accueil :
Intitulé de l’Unité : Département de Virologie
Nom du Responsable de l’Unité : Jean-Pierre Vartanian
Nom du Responsable de l’Équipe : Marc Lavigne
Adresse : Equipe DV01, Institut Pasteur, 28 rue du Dr Roux, 75015 Paris
Responsable de l’encadrement : Marc Lavigne
Tél : 01 44 38 93 03 Fax : aucun E-mail: marc.lavigne@pasteur.fr
Titre du sujet de recherche :
Role de structures G4 et de leurs partenaires protéiques dans l’expression et la latence du VIH-1
Résumé du projet (environ une demi-page)
Malgré l’existence de traitements antiviraux efficaces, une persistance de réplication virale est observée chez les personnes vivant avec le VIH-1. Cette réplication est attribuée à l’intégration de copies virales silencieuses mais réactivables dans le génome de certaines cellules. La régulation de l’expression du provirus intégré constitue donc un paramètre particulièrement important à étudier afin de proposer des nouvelles stratégies antivirales ciblant les réservoirs cellulaires porteurs de copies virales latentes.
Notre équipe étudie plus précisément les quadruplex de guanine (G4) présents dans le promoteur viral et leur fonction régulatrice de la transcription du VIH-1. Si le rôle de ces structures non canoniques d’acide nucléique est bien établi, leur mécanisme d’action et leurs partenaires cellulaires restent encore peu connus.
Récemment, notre équipe a montré que l’ADN Topoisomerase1 interagissait avec des G4 du promoteur viral et que les complexes TOP1/G4 formés réprimaient l’activité transcriptionnelle de ce promoteur (Lista et al., Retrovirology, 2023). Plus récemment, nous nous sommes intéressés à d’autres protéines cellulaires capables d’interagir avec les G4 viraux et notamment des protéines de paraspeckles. Par des approches in vitro ou en cellules, nous avons mis en évidence une interaction directe et spécifique de la protéine NONO avec une structure G4 se formant sur le promoteur viral ainsi que l’implication des protéines NONO, PSPC1 et SFPQ dans la répression de l’activité transcriptionnelle du promoteur viral.
L’objectif de ce projet de Master est d’étudier le mécanisme et les partenaires de cette répression. Cette étude sera réalisée par des approches biochimiques (purification de protéines et essais d’interaction avec des G4), moléculaires et cellulaires (immunoprécicipation de chromatine et des G4, étude de la transcription dans des modéles cellulaires d’infection ne nécessitant pas de travailler en L3). Ce projet sera réalisé dans le cadre d’un consortium de laboratoires financés par Sidaction. Il devrait permettre d’identifier des complexes protéines/G4 régulant l’expression du VIH-1 et de proposer des nouvelles approches antivirales ciblant ces complexes.
Dernières publications en lien avec le projet :
- Lavigne M*, Helynck O, Rigolet P, Nowakowski M, Brûlé S, Hoos S, Raynal B, Guittat L, Beauvineau C, Petres S, Granzhan A, Guillon J,, Pratviel G, Teulade-Fichou MP, England P*, Mergny JL*,Munier-Lehmann H*. SARS-CoV-2 Nsp3 Unique Domain SUD interacts with guanine quadruplexes and G4-ligands inhibit this interaction. Nucleic Acids Res., 2021, 49, 7695-7712, PMID: 34232992
- Abiri A, Lavigne M, Rezaei M., Nikzad S, Zare P, Mergny JL *, Rahimi H-R. Unlocking G-quadruplexes as antiviral targets. Phamacological Reviews, 2021, 73(3):897-923, PMID: 34045305
- Lavigne M. et al. “New 6-6 or 5-6 fused bicyclic compounds comprising Pyrimidine useful in the treatment of infectious diseases”. WO2022/129376 A1, 23/06/2022, Inserm, Univ. Bordeaux, CNRS, Institut Pasteur
- Lista M.J., Jousset A.C., Cheng M., Saint-André V., Perrot E., Rodrigues M., Di Primo C., Gadelle D., Toccafondi E., Segeral E., Berlioz-Torrent C., Emiliani S., Mergny J.L., Lavigne M*. DNA topoisomerase 1 represses HIV-1 promoter activity through its interaction with a guanine quadruplex present in the LTR sequence. Retrovirology, 2023; 20:10, PMID: 37254203
Ce projet s’inscrit-il dans la perspective d’une thèse :
oui X non o
si oui type de financement prévu : non
Ecole Doctorale de rattachement : BioSPC